高度近视是导致失明的重要原因，相关并发症和遗传机制复杂，部分病例为单基因综合征型（msHM）。传统“表型优先”诊断策略受限于表型异质性，尤其在儿科和外显不全患者中存在挑战。相比之下，结合电子病历（EMRs）数据的“基因组优先”方法，可系统揭示基因变异与多表型的关联，助力罕见变异和未确诊孟德尔疾病的研究。

近日，温州医科大学徐良德研究员和王宏教授在《Investigative Ophthalmology Visual Science》杂志（中科院Top 2区，IF=4.90）在线发表了题为“Screening Mutations of the Monogenic Syndromic High Myopia by Whole Exome Sequencing From MAGIC Project”的研究。本研究利用msHM基因筛查面板在近万名中国汉族青少年中评估了WES的应用效果，并验证了“基因组优先”方法在高度近视准确诊断中的可行性，结果为早发性、难矫正及家族性近视的防控提供了新思路（图1）。

图1 本研究流程示意图

基于靶向测序数据，在335例独立个体中共发现381个msHM相关候选变异位点，涉及84个基因。其中，出现频率高达约62.7%（210/335）的变异被定义为高频基因（图2）。

图2 候选变异与疾病识别

本研究在201例msHM疑似患者中共发现215个候选变异，结合临床检查，25例（12.4%）获得明确的基因型-表型诊断，主要涉及先天性白内障、视网膜疾病、圆锥-杆细胞营养不良、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、马凡综合征和青光眼等。先天性白内障是最常见类型，此外还发现了与EVR1、角膜营养不良和原发性青光眼等相关的致病变异（图3）。

图3 已知与致病基因相关的眼部或全身特征

本研究发现1个四代家系确诊为Stickler综合征，患者表现为早发性高度近视、身材矮小，部分个体伴有黄斑囊样变和玻璃体后脱离。另有多例患者被诊断为不同类型的先天性停滞性夜盲，相关基因变异（如COL2A1、TRPM1及CACNA1F）在家系中呈共分离，部分患者伴有黄斑变性、视网膜劈裂和神经纤维层变薄等表型。

图4 Stickler综合征、先天性夜盲症及黄斑病变家族及遗传数据分析

结论与展望

本研究验证了“基因组优先”策略及基于单基因综合征型高度近视（msHM）基因筛查的全外显子组测序（WES）应用价值。该方法成功在MAGIC项目和CAMS计划中的高度近视人群中识别出msHM患者，促进了疾病亚型的区分、表型拓展和对罕见疾病机制的深入理解。研究结果不仅为msHM及家系的基因诊断、遗传咨询和后续治疗提供参考，也有助于基因组医学在其他眼病和表型异常人群中的推广应用。温州医科大学徐良德研究员和王宏教授为该论文的共同通讯作者，温州医科大学陈冲博士为该论文的第一作者。