小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种高度侵袭性恶性肿瘤，因其快速增长和早期转移等特点，使其在治疗中面临巨大挑战。尽管近年来免疫治疗和化疗组合取得了一定进展，但大多数患者在初期治疗后很快会出现耐药性，导致疾病迅速进展和预后不良。当前的治疗策略通常采用“一刀切”的方法，未能考虑到肿瘤内和肿瘤间的异质性，这大大限制了治疗效果。因此，深入了解和揭示SCLC的瘤内异质性对于改善患者预后和制定有效的临床治疗方案至关重要。

2024年6月19日，中国医学科学院肿瘤医院杨琳/刘雨桃和温州医科大学周猛研究员课题组合作在Advanced Science杂志上发表了题为“Spatial Transcriptome-Wide Profiling of Small Cell Lung Cancer Reveals Intra-Tumoral Molecular and Subtype Heterogeneity”的研究论文。该研究通过GeoMx? 数字空间多组学分析（Digital Spatial Profiling, DSP）技术揭示了SCLC肿瘤内部不同区域的分子特征、生物学功能、免疫特征和分子亚型等方面的异质性。研究结果加深了对SCLC瘤内异质性的认识，为临床亚型分型和患者风险分层提供了新的见解。

研究团队利用GeoMx? DSP技术对25例SCLC患者的79个肿瘤特异性区域（ROIs）进行了全面的空间转录组分析，揭示了肿瘤内部的多区域异质性。这些异质性区域在分子特征、生物学功能和免疫特征上表现出显著差异。基于基因表达模式, 研究者将ROIs分为三大类: 高异质性（h-ITH）、中异质性（m-ITH）和低异质性（l-ITH）表型。不同种类的ROIs在肿瘤微环境中表现出独特的免疫特征，特别是m-ITH亚型中CD8+ T细胞的浸润显著增加，且免疫活性相关分子被高度激活，表明m-ITH亚型可能具有较强的局部免疫原性；而h-ITH亚型ROIs则与上皮间质转化（EMT）、血管生成和DNA损伤反应等通路活性密切关联。通过将ROIs映射回患者瘤内，研究将25名患者分为高复杂异质性TME（HCs-TME）和低复杂异质性TME（LCs-TME）两组。生存分析结果显示，LCs-TME患者的总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）显著优于HCs-TME患者，这表明肿瘤内部异质性水平对患者的生存和治疗反应有重要影响。研究进一步探讨了肿瘤内部异质性模式与SCLC分子亚型之间的关联，发现患者的ROIs表现出分子亚型混合的现象，这表明SCLC内部存在分子分型空间异质性。

最终，研究团队基于DSP空间转录组特征开发了一个名为ITHtyper的机器学习模型，用于异质性TME分类和风险分层。ITHtyper模型在多个独立的患者队列中显示出良好的预后预测能力，特别是在免疫治疗队列中表现出优异的预测能力，ITHtyperlo组SCLC患者更受益于anti-PARP+anti-PDL1的联合治疗。

图 1.实验设计和分析示意图

综上所述，本研究通过深入的分子特征分析和异质性水平的风险分层，系统地揭示了SCLC肿瘤内部的多区域异质性，同时提供了一个初步的、基于肿瘤中心的空间转录组数据资源。这些发现不仅为SCLC重新分类提供了新的视角，还为开发个性化治疗方案带来了新的希望。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402716

中国医学科学院肿瘤医院杨琳教授、刘雨桃教授和温州医科大学周猛研究员为论文的共同通讯作者；博士研究生张子城为论文第一作者，硕士研究生孙旭杰，张义博，杨子健，董济艳对该研究做出了重要贡献，广科安德王楠博士及中国医学科学院肿瘤医院应建明教授对本研究分别提供了技术和行政支持。

参考文献

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