近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在多个实体瘤的治疗中取得了显著进展，彻底改变了肿瘤临床诊疗实践。尽管这些药物可通过激活个体免疫系统对抗恶性肿瘤，但也会引发一系列由免疫过度激活导致的免疫介导的毒性反应，统称为免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。这些不良反应可涉及皮肤、肠道、内分泌、肺部、肌肉骨骼和眼部等多个器官系统，影响治疗获益，甚至危及患者生命。由于irAEs的表现形式复杂多样，且在不同的临床环境、肿瘤类型和患者特征中具有较大差异，如何有效预测和管理这些不良事件，已成为癌症免疫治疗中的重大挑战。目前，大部分相关研究主要是基于静态数据的回顾性分析，以观测数据的报告异常进行研究，却无法预测未观测的不良事件或捕捉其随时间变化的动态趋势。因此，开发动态、精准的ICI治疗潜在毒性预测模型，对于改善患者预后和制定个体化治疗方案具有至关重要的意义。

2024年12月23日，温州医科大学附属眼视光医院、眼视光学院（生物医学工程学院）周猛/孙杰团队在 《Nature Computational Science》期刊发表了题为 “Leveraging pharmacovigilance data to predict population-scale toxicity profiles of checkpoint inhibitor immunotherapy”的研究论文。该研究提出一种基于动态图卷积网络的深度学习框架DySPred，旨在利用真实世界药物警戒数据对ICI治疗的潜在毒性进行刻画及动态风险预测，完善癌症免疫治疗的预后管理和irAEs的风险防控。

该研究首先通过对FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）的报告数据进行分析建模，以比例报告比（ROR）和经验贝叶斯几何均值（EBGM）作为权重，构建时间切片下的动态毒性信号图谱，从预警信号分级、器官学分类、ICI治疗方式等多种角度分析，探索ICI诱导的免疫不良反应发生模式的共性与特异性。基于已观测到的动态毒性信号图谱，研究团队构建了一个关于药物不良反应预警风险的类回归任务，进而提出基于药物不良反应术语关联图谱及预警信号的5年动态图卷积网络框架DySPred，以推断潜在的ICI治疗毒性风险。DySPred引入临床语义相似性与k-core子毒性图谱以增强信号图谱中边缘低频药物不良反应节点之间的关联，弥补非ICI治疗方案中关键信息空白，进而提高了DySPred对定制化ICI治疗毒性特征的预测能力。多层次模型性能评估表明，DySPred的ICI潜在治疗毒性风险识别与分层能力在不同的统计学队列和不同的器官系统上均表现出优越性能。此外，药物发现过程模拟结果表明，DySPred在低频信号推断上表现出稳定性，对于新发毒性信号具有早筛能力。

综上所述，该研究基于真实世界数据，全面刻画了ICI治疗的毒性风险图谱，并进一步提出推断潜在ICI治疗毒性风险的可行框架DySPred，用于预测潜在的免疫相关不良反应事件。DySPred的应用有助于在临床中进行免疫治疗预后的早期监控，为优化患者的治疗策略提供可靠的技术支持，使得患者从免疫治疗中获益最大化。

实验设计和分析示意图

温州医科大学周猛研究员和孙杰教授为该论文的共同通讯作者，温州医科大学硕士研究生焉冬雪为论文的第一作者，博士研究生包思琪和张子城对该研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-024-00748-8

参考文献

1. Yan, D., Bao, S., Zhang, Z., Sun, J. & Zhou, M. Leveraging pharmacovigilance data to predict population-scale toxicity profiles of checkpoint inhibitor immunotherapy. Nature Computational Science (2024). https://doi.org:10.1038/s43588-024-00748-8

Jing, Y., Yang, J., Johnson, D. B., Moslehi, J. J. & Han, L. Harnessing big data to characterize immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org:10.1038/s41571-021-00597-8