年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）、青光眼（glaucoma）、视网膜脱离（retinal detachment, RD）和近视（myopia）是造成视力损伤的常见眼病，由遗传因素和环境因素共同作用引起。流行病学研究发现这五种眼病之间存在一定的风险或保护关系，但其机制还未得到充分解释。近日，温州医科大学附属眼视光医院陈浩教授与苏建忠教授团队在柳叶刀旗下刊物eBioMedicine正式发表题为Genome-wide association meta-analysis of 88,250 individuals highlights pleiotropic mechanisms of five ocular diseases in UK Biobank的研究论文，从遗传学角度解释了眼病之间的临床关联，并鉴定了影响多种眼病的多效性基因座和相关生物学过程。

本研究基于来自UK Biobank的88250例欧洲人样本（包括43877例眼病样本和44373例对照样本），分别对五种眼病进行GWAS分析，结果与过去的GWAS研究高度一致，并且在DR（rs139220415，11q22.3，P = 2.10 × 10^-8），青光眼（rs79807136，14q23.2，P = 3.88 × 10^-8）和近视（rs58298352，11q14.3，P = 2.41 × 10^-8）中分别鉴定了一个新的基因座。基于GWAS结果，我们分别使用LDSC和GNOVA评估眼病间的遗传相关性，验证了RD与近视的正相关，并首次发现AMD、DR和青光眼三者之间存在显著的遗传相关性。我们使用Genomic SEM进行基因组因子分析，进一步明确它们的共享遗传结构。结果显示AMD、DR和青光眼这三种视网膜神经退行性疾病有共享的遗传因子，而RD和近视这对与长眼轴紧密相关的眼病具有共同的遗传因子。另外我们还评估了这五种眼病与24种潜在风险因素的遗传相关性。AMD和DR的风险因素表现出了很高的一致性，与糖尿病、肥胖、失眠、吸烟呈显著正相关，和运动呈负相关。青光眼表现出与血压、血糖的正相关。近视则与受教育程度和智商正相关。

这些结果表明这五种眼病有着共同的遗传基础，为了进一步明确背后的多效性机制，我们利用ASSET和METASOFT方法进行跨表型meta分析，鉴定了23个多效性（影响至少两种眼病）基因座和14个非多效性（疾病特异性）基因座，其中三个基因座（rs7678123， 4q21.21，PASSET = 3.99 × 10^-13；rs12570944，10q26.3，PASSET = 3.99 × 10^-13；rs9667489，11q14.2，PASSET = 3.99 × 10^-13）与五种眼病都表现为风险关系。这些基因座中的credible SNP主要位于内含子（56.3%）和基因间区（33.2%），RegulomeDB打分提示49.9%的credible SNP参与基因调控，LDSC分析显示遗传力显著富集于保守区域、超级增强子、内含子和H3K27ac信号区域，提示上述基因座可能通过影响基因表达而在眼病的发生发展中起作用。 

考虑到基因调控，我们根据基因组位置、顺式eQTL和染色质互作三种策略进行基因注释，多效性基因座共映射到113个基因，而非多效性基因座映射到50个基因。GO通路富集分析发现多效性和非多效性基因座在功能上存在很大差异。多效性基因在神经元分化（P = 8.80×10^-6）、眼发育（P = 3.86×10^-5）和视觉感知通路（P = 1.59×10^-4）最显著富集。此外，多效性基因也参与经典Wnt信号通路（P = 9.26×10^-4）和糖代谢过程（P = 7.28×10^-4）。而与多效性基因不同，非多效性基因富集于免疫反应（P = 2.26×10^-3）和突触信号相关通路（P = 5.57×10^-3）。GTEx和HPA组织富集分析显示这些基因在视网膜上显著富集，表明这些基因座可能与视网膜功能相关。我们在视网膜发育表达谱中比较两类基因的表达轨迹，结果显示多效性基因在发育早期表达最高，而非多效性基因在早期很少表达，随着发育过程逐渐增加。视网膜类器官单细胞表达分析表明，多效性基因先后在多能祖细胞（6周）、神经节细胞（6周和12周）、水平细胞（18周）、RPE（24周）、视锥细胞（24周后）、视杆细胞（24周后）和Müller细胞（24周后）中高表达，而非多效性基因只在视锥、视杆及其前体细胞中高表达。由此可见多效性基因座上的遗传变异可能在视网膜发育过程中产生广泛的影响。

总结，本研究通过大规模的GWAS研究，确定了以神经退行性变为特征的AMD、DR和青光眼之间的遗传关联，以及RD和近视之间的遗传相关性，在一定程度上解释了它们的临床关联。对五种眼部疾病的meta分析鉴定了23个影响至少两种疾病的多效性基因座，提示视网膜发育过程、Wnt 信号通路和糖代谢途径的改变可能是导致对多种眼病共同易感的潜在机制。

该项研究得到国家自然科学基金、浙江省杰出青年科学基金等项目资助。温州医科大学附属眼视光医院苏建忠教授、陈浩教授为共同通讯作者。陈浩与苏建忠教授联合培养博士薛正博、助理研究员袁健博士、硕士研究生陈福坤为共同第一作者。

论文索引：Zhengbo Xue#, Jian Yuan#, Fukun Chen#, Yinghao Yao, Shilai Xing, Xiangyi Yu, Kai Li, Chenxiao Wang, Jinhua Bao, Jia Qu, Jianzhong Su*, Hao Chen*. Genome-wide association meta-analysis of 88,250 individuals highlights pleiotropic mechanisms of five ocular diseases in UK Biobank. eBioMedicine. 2022 july 13; 104161. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104161.

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00342-5/fulltext